乙肝治疗新突破！贺普拉肽联合PEG干扰素治疗成果公布

乙型肝炎病毒（HBV）感染已成为全球公共卫生领域的一大难题。若急性乙肝未得到彻底的治疗，往往会转变为慢性乙肝。而慢性乙肝若未得到及时有效的控制，病情可能会进一步恶化，甚至演变成肝硬化或肝癌。目前，现有的治疗药物尚无法实现慢性乙肝的根治。

近期，多款处于研发阶段的乙肝治疗药物正致力于实现功能性治愈的目标。目前，这些药物的研究又取得了新的进展。

近期，于2025年举办的第60届欧洲肝病学会年会上，上海贺普药业通过口头报告的方式，揭晓了贺普拉肽与PEG干扰素联合治疗慢性乙肝II期临床试验的成果。

研究数据表明，贺普拉肽在PEG干扰素治疗HBV DNA过程中展现出显著效果，大幅提升了治疗应答率。在联合治疗24周后，部分受试者成功实现了cccDNA的清除，这一成果符合美国肝病研究学会AASLD和欧洲肝脏研究学会EASL提出的乙肝治疗灭菌性治愈标准。

这在全球范围内属于极为罕见，致力于乙肝治疗并追求实现灭菌性治愈的乙肝研究药物。

不同等级治愈目标

我国在乙肝防控领域已取得显著成效，然而，所面临的压力依然巨大。

我国是慢性HBV感染者数量居全球首位的国度。据世界卫生组织在2024年的预测，我国慢性乙肝病毒感染者高达7970万，这一数字基于我国2020年全国乙肝血清流行病学调查结果，估算为7500万，在全球慢性乙肝病毒感染者中占比达到了31.5%。

目前用于治疗乙肝的常规药物主要有两种，一是需进行短期干扰素-α注射治疗；二是需长期服用核苷类似物。前者自上市以来已有二十年的历史，然而，它面临的问题是难以持续治疗，并且存在一定的副作用；后者虽然副作用有所减轻，但一旦停药，乙肝病毒的数量仍可能回升。遗憾的是，这两种药物均不能彻底治愈乙肝。

刘宏利博士，作为上海贺普药业的创始人，向第一财经记者透露，乙肝的治愈标准被划分为五个不同等级，具体包括：程度性治愈、功能性治愈、理想的功能性治愈、灭菌性治愈以及彻底性治愈。

乙肝药物治疗后的第一个等级治愈程度，意味着即便在停药六个月后，尽管乙肝表面抗原依然存在，病毒DNA的量却得到了有效控制，降至无法检测的水平，这样的治疗效果，可以视为及格的治愈标准。

第二个等级的治疗效果体现在，经过一段时间的乙肝药物治疗，病毒DNA的检测值降至无法察觉的水平；即便停止用药，病毒DNA的数量依然保持稳定，未出现回升现象；此外，病毒表面的抗原标志物也转为了阴性状态。

第三级目标是追求理想的治愈效果，旨在使pgRNA转为阴性，这指的是乙肝病毒的前基因组RNA。其转阴状态意味着乙肝病毒的转录功能已经失效，随之而来的是包括表面抗原在内的病毒成分停止了合成。

第四等级意味着病情已基本得到根治，此时病毒的cccDNA已不复存在，这构成了乙肝治愈的关键难题。一旦cccDNA彻底消失，便有望实现彻底的灭菌性治愈。

第五个等级代表着乙肝的完全康复，是乙肝治疗所能达到的最高理想状态。乙肝病毒有一个显著特点，那就是其基因序列能够与人体基因序列相融合。若能将这种融合的DNA序列彻底清除，那么人体内将不再存在乙肝病毒的任何残留，这便实现了彻底性治愈。乙肝DNA的嵌入与肝癌的生成存在关联，一旦乙肝病毒感染得到控制，便不会再有新的病毒DNA嵌入，而那些已经嵌入的病毒DNA则会在免疫系统的作用下逐步被消除。

在目前正在进行中的乙肝药物研发中，大多数研究仍在追求乙肝功能上的康复，而贺普拉肽的研究则更进一步，致力于探索实现乙肝彻底根除的可能性。

乙肝药物研发面临诸多挑战，其根本原因之一是，乙肝病毒携带一种rcDNA，这种基因组以松弛环状DNA的形式存在于病毒内部。感染细胞后，rcDNA会进入细胞核并转变为共价闭合环状DNA（cccDNA）。cccDNA作为HBV所有病毒基因转录的模板，以微染色体的形式稳定存在，且难以被清除，这成为了HBV反复发作且难以根除的关键所在。cccDNA过去被认为难以根除，一旦无法去除，病毒便会如同野草般重新繁衍，而这正是病毒复制的根本所在。此外，刘宏利指出，截至目前，全球对乙肝病毒复制机制的探究尚不深入。

药物突破之处

贺普拉肽属于cccDNA动力学乙肝治疗药物。

贺普拉肽与PEG干扰素联合应用在清除cccDNA方面的潜在机制包括：贺普拉肽通过与其受体NTCP结合，阻止了HBV的感染过程；同时，它还能抑制HBV的rcDNA进入细胞核，从而阻止cccDNA库的补充。另一方面，PEG干扰素通过调节免疫系统功能或激活细胞内干扰素受体，促进cccDNA的降解。将这两种策略相融合，可能会扰乱cccDNA库的稳定状态，进而引发cccDNA库的逐渐枯竭。

本次二期临床试验中，共有来自12个医疗机构的96名患者参与，每组患者数量均为24人。这些患者的平均年龄为35.3岁，其中80.2%为男性患者。在所有患者中，有80%的个体呈现HBeAg（乙型肝炎病毒e抗原）阳性，而HBV DNA和HBsAg的平均水平分别达到了7.45 log IU/mL和3.96 log IU/mL。

在治疗持续24周后，贺普拉肽的剂量分别为2.1mg、4.2mg、6.3mg以及安慰剂组的HBV DNA应答率分别是78.3%、87.5%、70.8%和58.3%，特别值得一提的是，贺普拉肽4.2mg与干扰素联合使用的治疗方案，其HBV DNA应答率明显优于仅使用干扰素的治疗方案（p值为0.0248）。

在基线阶段和治疗后24周，分别收集到了21例和14例肝穿样本。所有基线阶段的肝穿样本cccDNA检测结果均为阳性。各组基线cccDNA的平均值依次为3.5、2.4、3.9、3.0 log copies/μL。在治疗24周结束时，贺普拉肽4.2mg和6.3mg剂量组中，分别有1/3（即33.3%）和2/5（即40.0%）的肝穿样本cccDNA含量低于检测限。而贺普拉肽2.1mg组和安慰剂组在治疗结束时，肝穿样本的cccDNA检测结果均为阳性。

在临床试验阶段，贺普拉肽各剂量水平下的受试者均表现出较好的耐受性，其主要不良效应源自干扰素的作用；同时，与贺普拉肽相关的不良事件性质轻微，且其严重程度均未超过二级。

根据我们的研究进展，部分病人在接受治疗后，不仅cccDNA得以消除，而且在停药后亦未观察到病情的反复。目前，我们已经完成了第二阶段的临床试验，并计划后续开展一个包含500多例受试者的全球多中心三期临床试验，以进一步证实乙肝治疗的彻底治愈效果。刘宏利表示，公司还计划在2027年底完成这一阶段的确证研究。