CD47靶点曾受热捧后陷困境，如今曙光初现
CD47被视为一块宝藏，近年来全球众多企业纷纷投身其中进行挖掘，然而，最终许多人却发现，这仿佛是一场陷入泥潭的冒险。近期，宜明昂科（01541.HK）的董事长田文志这样表达了他的看法。
大约在2020年，众多国际药企纷纷将CD47靶点视为下一个PD-1的潜力股，对其展开了热烈的追逐。其中，跨国巨头如吉利德、辉瑞等纷纷投入巨额资金。在中国，也有至少二十家企业获得了临床试验的批准。然而，尽管这些药企投入了巨额资金，但至今CD47靶点尚未有任何药物问世，各大药企纷纷暂停了相关研究。全球范围内致力于研发针对CD47靶点的企业数量已极为稀少，目前仅存辉瑞公司、ALX Oncology公司以及中国的宜明昂科和康方生物（股票代码：09926.HK）两家企业。
“现在已经看到了一点点曙光。”田文志对第一财经记者表示。
热与冷
“当年这个靶点火得不得了。”田文志评价说。
CD47蛋白在多种癌细胞表面普遍存在，作为一种跨膜糖蛋白，它通过与巨噬细胞表面的Sirpα相互作用，向巨噬细胞传递“不要吞噬我”的信号，以此防止被巨噬细胞消灭，进而协助肿瘤细胞逃脱免疫系统的监控。众多制药公司研发的CD47单抗药物，其作用机理之一便是阻断肿瘤细胞向巨噬细胞发出“不要吞噬我”的信号，从而借助人体免疫系统来清除肿瘤细胞。
田文志指出，药企在进行研发时，会依据该靶点对肿瘤产生的作用机制来做出决策。正是因为当年众多企业对CD47进行了研究，并且初期临床试验数据表现优异，这才促使吉利德公司决定收购Forty Seven公司。
2020年3月，吉利德科学以49亿美元巨资购得Forty Seven公司，该公司专注于CD47靶点免疫疗法的研发。这宗交易不仅是迄今为止针对CD47靶点的最大一笔，而且结果也最为惨淡。吉利德将CD47靶点药物的研发推进至临床三期阶段，招募了近500名患者参与试验，然而最终却以失败告终。
吉利德收购行动大约一年后，辉瑞公司在2021年11月以22.6亿美元的价格成功收购了Trillium Therapeutics公司，进而获得了该公司所研发的针对CD47靶点的药物产品线。目前，辉瑞的官方网站上明确指出，该公司针对CD47靶点的药物研发已进入临床二期阶段。
众多中国企业纷纷加入其中。例如，恒瑞医药、信达生物、康方生物、天境生物等众多企业都曾对CD47这一靶点情有独钟。据田文志估算，针对这一靶点的药物在国内获得的临床批件已超过20个。
恒瑞医药实力强大，2018年便成功获得了临床试验批文。其研发的药品在动物实验中表现出了积极的效果，然而，在临床试验的初期阶段，其效果并未达到预期目标。
知情人士向第一财经透露，恒瑞医药针对CD47靶点的产品在临床试验初期便宣告终止，主要由于整体效果未达预期。此外，通过对当时国际上其他公司同类产品研发进度的研判分析，普遍认为该产品的发展前景尚不明朗。
信达生物同样在早期便开始了针对CD47靶点的药物研究，并在2018年成功获得了临床试验批件。据第一财经从信达生物处核实，该公司针对CD47的药物研究在临床试验的初期阶段就已圆满完成。
2020年9月，天境生物与全球知名药企艾伯维携手合作，将CD47靶点药物佐利单抗的部分权益转授给艾伯维，作为回报，天境生物获得了1.8亿美元的初始款项以及2000万美元的里程碑奖金。然而，到了2023年9月，双方的合作关系宣告结束，这也意味着在CD47靶点药物研发领域，天境生物与艾伯维的合作未能取得预期的成功。
全球医药行业在CD47靶点领域投入了超过千亿人民币，然而，尚无一款药物问世。现阶段，国际上仅有辉瑞公司和ALX Oncology在积极进行CD47靶点药物的研发工作，而国内仅宜明昂科和康方生物两家企业坚守阵地，不愿放弃。
田文志在接受第一财经采访时透露，宜明昂科目前正致力于两项三期临床试验的推进工作：一是IMM01与替雷利珠单抗的联合应用，旨在治疗对PD(L)-1单抗产生耐药性的经典型霍奇金淋巴瘤患者；二是IMM01与阿扎胞苷的联合治疗，针对慢性粒-单核细胞白血病患者。
康方生物研发的针对CD47蛋白的抗体药物名为莱法利，目前正同时进行针对血液肿瘤和实体肿瘤的多个临床试验项目。康方生物向第一财经透露，其进行的一项血液瘤临床试验是在美国进行的骨髓增生异常综合征的二期临床试验；同时，另一项针对实体瘤的临床研究则是CD47单抗与PD-1/VEGF双抗药物依沃西的联合应用，该研究旨在与帕博利珠单抗一线治疗PD-L1表达阳性复发/转移性头颈部鳞状细胞癌的头对头三期临床试验进行对比；值得一提的是，这项临床试验是全球首个启动的CD47实体瘤治疗的三期临床研究。
“一点点曙光”
吉利德在CD47靶点药物研发方面，其产品在血液瘤治疗研究中遭遇挫折，究其原因，既涉及药效问题，亦包括安全性考量，血液毒性问题是导致失败的关键因素。康方生物相关人士如是阐述。
CD47不仅存在于肿瘤细胞的表面，而且也在人体红细胞中大量表达。
抗体与靶点之间的结合力过强，导致其进入人体后首先与外围血液中的红细胞和白细胞发生连接，仿佛抗体分子被健康细胞所包围，从而引发所谓的“抗原沉默”效应。由于缺乏有效的药物分子能够进入肿瘤组织发挥作用，因此不得不增加用药剂量。田文志指出，这也是为什么CD47抗体药物在临床应用中剂量普遍较高的原因。
众多CD47抗体与红细胞相结合，能够通过两种机制导致红细胞受损：一是通过抗体与红细胞的不同部位结合，引发红细胞聚集，随后导致红细胞破裂；二是激活NK/Mf细胞对红细胞发起攻击，最终引发贫血、溶血等严重的不良反应。在研发CD47单抗新药时，主要挑战在于如何在维持药物有效性的同时，克服贫血、溶血等血液毒性问题。
CD47抗体若剂量不足，便会遭遇“抗原沉默”的困境；若剂量过量，其毒性则过于剧烈，难以承受。田文志指出，这种矛盾难以调和，进而导致此类抗体药物在临床应用中基本遭遇失败。回顾过去，全球众多企业曾纷纷投身于这一金矿的挖掘，然而最终却感觉仿佛陷入了一片沼泽。
宜明昂科所研发的药物并非抗体，其靶点亲和力适中，与外周血中的红细胞和白细胞结合度不高，而更倾向于与高表达CD47的癌细胞相结合，这一特性有助于解决临床用药的剂量问题。田文志透露，该药物的临床用药剂量设定为每公斤体重2毫克，仅为抗体类药物剂量的十分之一到十五分之一。
CD47靶点药物在研发过程中遭遇的挫折，并不能作为其临床应用前景黯淡的依据。实际上，CD47抗体药物能否成功上市，关键在于研发企业的具体产品。面对行业对是否继续挖掘CD47靶点的疑虑，康方生物依然坚定地坚持自己的判断。康方生物相关人士透露了这一立场。
康方生物采取的是对药物结构进行优化的策略。在结构设计方面，康方生物的莱法利单抗/CD47复合物夹角较小，导致莱法利单抗只能与红细胞上的一个CD47结合，从而避免了诱导红细胞发生凝集。这一设计在一定程度上减少了靶点相关的毒性，从而提升了药物的可用药性。
我们已初见一线希望，坚信金矿就在眼前。田文志表示，2026年半年度将成为宜明昂科的重要节点，关乎公司未来走向。届时，预计明年6月将公布三期临床试验的中期数据。若这些数据符合预期，我们将第一时间递交上市申请。
资本进退
如今，众多杰出的创新药物公司都未曾将国际市场排除在外。相较于海外市场，我国本土市场的支付能力显然存在一定的不足。弘晖基金的高级执行董事周鑫在接受第一财经采访时如是说。弘晖基金是一家多元化的医疗投资机构，不仅涉足创新药物领域，还涵盖医疗器械、CRO等行业。
但跨国企业对于购入CD47相关管线心有余悸。
宜明昂科已与多家海外医药企业和投资机构建立了联系，田文志表示愿意将部分管线权益转让给跨国药企。然而，在洽谈过程中，他亦察觉到，这些跨国药企因吉利德对Forty Seven公司的收购事件而心生顾虑，他们倾向于在临床三期数据公布后，才会愿意投入大量资金。
若在规定期限内未能实现合作，我们认为NewCo同样具备吸引人的模式，然而，必须确保其产品价值得到充分展现。他如此透露。
田文志很庆幸当初没有孤注一掷。
宜明昂科成立于2015年，那时我们致力于攻克CD47靶点。然而，随后考虑到潜在风险，我决定研发PD-L1/VEGF双抗。那时，VEGF单抗和PD-L1单抗均已获得上市批准，并且这两种药物的联合使用也已获准上市。田文志表示，在这种背景下，宜明昂科再推出一个双抗产品，能否超越这两种药物的联合使用效果，当时并无确切答案。然而，至少我掌握了一款产品，它能保证临床试验的顺利进行，那时我持有这样的信念。
PD-L1/VEGF双抗这一“备胎”策略，助力宜明昂科成功摆脱了财务困境。
宜明昂科正在推进PD-L1/VEGF的二期临床试验，同时也在积极筹备其商业化生产事宜。2024年8月，宜明昂科已将此产品在中国境外的权益出售给了Axion Bio公司。截至目前，宜明昂科已获得首期款项及阶段性付款，总额达到2000万美元。公司预计，今年年底前还将获得2000万至2500万美元的收入。
田文志认为，对于公司及投资者而言，这笔超出CD47项目的研发资金投入无疑是利好消息。若仅依靠CD47项目，宜明昂科或许难以顺利实现资本市场的成功登陆。
CD47靶点在当年曾备受瞩目，然而近年来却逐渐降温。尽管如此，康方生物和宜明昂科依然对这个靶点抱有极大的期待。
田文志指出，那时大家普遍期望发现PD-1的继任者，并普遍认为CD47这一靶点将是PD-1的接棒者。
大约在2020年前后，全球众多大型制药公司对默沙东的K药都表现出极大的兴趣。这款由默沙东研发的PD-1抑制剂，自2014年起在美国获得批准，用于治疗晚期恶性黑色素瘤。随着其适应症的逐步拓展，其销售额也持续增长，2019年销售额已突破110亿美元，预计到2024年，销售额将高达249亿美元。百时美施贵宝公司研发的PD-1抑制剂产品O药，在2019年的全球市场销售额达到了72亿美元。
那些未能抓住PD-1治疗机会的企业以及风险投资机构，将资金和激情转向了对CD47靶点的研发。
并非所有资本都愿意一丝不苟地逐个审视目标，细致地分析数据，研读论文，并在众多目标中筛选出几个最优秀的。热门目标相对容易寻觅，且在投资委员会上获得批准也较为简单，只需提及老板便能明了。这无疑是一条较为便捷的途径，因此众多资本倾向于选择此路。周鑫在接受第一财经采访时如是说。非理性的风险投资追逐热门领域，同时促使生物制药行业的企业纷纷聚集于热门靶点，导致泡沫不断膨胀，并最终走向破裂。
众多国内制药公司遭遇CD47靶点研发挫折，恰逢资本市场温度下降，导致众多企业陷入资金短缺的困境。幸运的是，目前资本市场已显现出回暖的端倪。
投资热情逐渐增强，创新药物领域曾经历一段低谷期。那些专注于创新药物的基金投资机构，曾一度归于沉寂，但如今它们又重新焕发了活力。周鑫指出，我国药企的创新能力持续增强，这一点是毫无疑问的。
