乙型肝炎病毒（HBV）感染构成了全球公共卫生领域的一大挑战。若急性乙肝未得到彻底的治疗，便会转化为慢性乙肝。而慢性乙肝若未得到及时有效的控制，疾病有可能进一步恶化，演变成肝硬化或肝癌。目前，治疗慢性乙肝的药物尚无法实现治愈的目的。
近期，多款正在研发的乙肝治疗药物正致力于实现功能性的治愈目标。目前，这些药物的研究又取得了新的进展。
近期，于2025年举办的第60届欧洲肝病学会会议上，上海贺普药业通过口头报告的方式，对外发布了贺普拉肽与PEG干扰素联合应用治疗慢性乙肝II期临床试验的成果。
研究数据表明，贺普拉肽在PEG干扰素治疗HBV DNA的过程中，显著提升了应答率；在联合治疗24周后，部分受试者成功实现了cccDNA的清除，这一成果符合美国肝病研究学会AASLD与欧洲肝脏研究学会EASL所设定的乙肝治疗灭菌性治愈标准。
这在全球范围内属于极为罕见，致力于实现乙肝治疗中灭菌性治愈目标的乙肝研究药物。
不同等级治愈目标
我国在乙肝防治领域已取得显著成效，然而，所面临的压力仍然较大。
我国是慢性乙型肝炎病毒感染患者数量最多的国家。据世界卫生组织在2024年的预测，我国慢性乙肝病毒感染者高达7970万人（这一数据基于我国2020年全国乙肝血清流行病学调查结果，估计为7500万人），这一比例占据了全球慢性乙肝病毒感染者总数的31.5%。
目前治疗乙肝的常用药物主要有两种，其一为短期注射的干扰素-α；其二为长期服用的核苷类似物。干扰素-α自上市以来已有二十年的历史，然而，它面临的问题在于难以持续治疗且存在一定的副作用。相较之下，核苷类似物的副作用有所减轻，但一旦停药，乙肝病毒的数量仍可能反弹。遗憾的是，这两种药物均不能彻底治愈乙肝。
刘宏利博士，作为上海贺普药业的创始人，向第一财经记者透露，乙肝的治愈标准可细分为五个级别，它们分别是：程度性治愈、功能性治愈、理想的功能性治愈、灭菌性治愈以及彻底性治愈。
乙肝药物治疗后的第一个等级治愈，指的是在停药六个月后，即便乙肝表面抗原依然存在，病毒DNA的量也被有效控制，难以检测到病毒的存在。这样的治疗效果，可以视为符合基本治愈标准的治愈。
第二等级的治疗效果体现在，经过一段时间的乙肝药物治疗，病毒DNA的检测值降至无法察觉的水平，即便停止用药，病毒DNA的数量依然保持稳定，不会出现回升现象，并且病毒表面的抗原标志物也转为阴性。
第三个等级代表的是一种理想状态下的功能治愈，其目标是使pgRNA转阴，即乙肝病毒的前基因组RNA转为阴性，这一变化意味着乙肝病毒的转录功能已被抑制，病毒中的各种成分，包括表面抗原等，合成活动也随之停止。
第四个级别意味着病情几乎完全康复，此时病毒的cccDNA已不复存在，这构成了乙肝治疗中的关键难题。一旦cccDNA被彻底清除，便有望达成彻底灭菌的治愈效果。
第五个等级代表着完全康复，是乙肝治疗所追求的最高理想。乙肝病毒具有一种特性，即其基因序列能够融入人体基因之中。若能彻底消除这种融合的DNA序列，人体内将不再存在乙肝病毒的任何残留，这便实现了彻底性治愈。乙肝DNA的嵌入与肝细胞癌的生成存在关联，若乙肝病毒感染得到控制，便不会再有新的病毒DNA嵌入细胞，而已经嵌入的病毒DNA则会在免疫系统的作用下逐步被消除。
观察目前正在进行中的乙肝药物研究进展，多数研究致力于追求乙肝的功能性康复，而贺普拉肽的研究则更进一步，致力于探索乙肝的彻底根除治疗途径。
乙肝药物研发面临诸多挑战，主要原因是，首先，乙肝病毒携带一种rcDNA，这种基因组位于病毒内部，呈松弛环状DNA结构；一旦感染细胞，rcDNA便进入细胞核，转变为共价闭合环状DNA（cccDNA）。cccDNA作为HBV所有病毒基因转录的模板，以微染色体形式稳定存在，难以被清除，正是HBV反复发作且难以根除的根本所在。cccDNA一度被视为难以根除的物质，若无法彻底清除，病毒便如同野草般重生，成为病毒复制的根本。此外，刘宏利指出，截至目前，全球对乙肝病毒复制机制的探究尚不深入。
药物突破之处
贺普拉肽属于cccDNA动力学乙肝治疗药物。
关于贺普拉肽与PEG干扰素联合作用清除cccDNA的潜在机制，贺普拉肽通过与其结合，阻断了HBV的干扰受体NTCP，从而阻止了HBV的感染；同时，它还能抑制HBV的rcDNA进入细胞核，进而阻断cccDNA库的补充。另一方面，PEG干扰素通过调节免疫系统或激活干扰素受体介导的细胞天然免疫，加速了cccDNA的消耗。将这两种策略融合运用，有可能扰乱cccDNA库的稳定状态，进而引发cccDNA库的逐渐枯竭。
本次二期临床试验纳入了来自12个医疗机构的96名患者，每组患者数量均为24人。这些患者的平均年龄为35.3岁，其中80.2%为男性患者。在所有患者中，有80%的患者呈现HBeAg（乙型肝炎病毒e抗原）阳性。此外，他们的HBV DNA和HBsAg的平均水平分别达到了7.45 log IU/mL和3.96 log IU/mL。
在治疗持续至24周后，贺普拉肽的剂量分别为2.1mg、4.2mg、6.3mg以及安慰剂组的HBV DNA应答率依次是78.3%、87.5%、70.8%和58.3%，特别值得一提的是，采用4.2mg贺普拉肽与干扰素联合治疗的患者，其HBV DNA应答率明显优于仅用干扰素治疗的患者（p值为0.0248）。
在基线阶段和治疗后24周，分别收集了21例和14例肝穿样本。在所有基线肝穿样本中，cccDNA检测结果均为阳性。各组基线cccDNA的平均值分别为3.5、2.4、3.9、3.0 log copies/μL。在治疗24周结束时，贺普拉肽4.2mg和6.3mg剂量组中，各有1/3例（即33.3%）和2/5例（即40.0%）的肝穿样本cccDNA水平低于检测限。而贺普拉肽2.1mg组和安慰剂组在治疗结束时，肝穿样本的cccDNA检测结果均为阳性。
在临床试验阶段，贺普拉肽的各个剂量级别均显示出良好的耐受性，而主要出现的不良反应则与干扰素有关；此外，贺普拉肽引发的副作用较为轻微，且其严重程度均未超过二级。
根据我们的研究进展，部分病人在接受治疗后，不仅cccDNA得到了清除，而且在停药后亦未观察到病情的复发。目前，我们已经完成了第二阶段的临床试验，并计划着手开展一个包含500多例受试者的全球多中心三期临床试验，以进一步证实乙肝治疗的彻底治愈效果。刘宏利表示，公司还计划在2027年底前完成这一阶段的确证研究。
(本文来自第一财经)
